Achondroplasie: Ursachen, Häufigkeit und Folgen

Ursache der Achondroplasie

Achondroplasie stellt die häufigste Form der Skelettdysplasie dar. Sie entsteht aufgrund einer systemischen Genvariante des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors 3 (Fibroblast Growth Factor Receptor 3, FGFR3). Durch eine Gain-of-Function-Mutation resultiert eine Überaktivierung des FGFR3-Signalweges – die konstitutive Aktivierung von FGFR3 in Chondrozyten führt zu einer anhaltenden mitogen-aktivierten Proteinkinase-Signalübertragung (Mitogen-Activated Protein Kinase, MAPK). Dies hemmt die Chondrozytendifferenzierung und resultiert in einem verminderten enchondralen Knochenwachstum sowie in einer Skelettdysplasie.^1–4 

Darüber hinaus kann Achondroplasie muskuläre, neurologische sowie kardiorespiratorische Komplikationen zur Folge haben.^4–11 Die Vererbung erfolgt autosomal dominant und zeigt bei Vorliegen der genetischen Variation eine vollständige phänotypische Ausprägung.^4,8.

Phasen der enchondralen Ossifikation

Die Wachstumsfuge ist der knorpelige Anteil der langen Röhrenknochen, in dem das Längenwachstum stattfindet. Sie besteht aus Chondrozyten in einer Kollagenmatrix, die definierte Reifungsstadien durchlaufen, schließlich absterben und anschließend durch Osteoblasten, Osteoklasten und Lamellenknochen ersetzt werden.¹² 

Die meisten menschlichen Knochen entwickeln sich über die endochondrale Ossifikation. Dazu zählen alle Röhrenknochen (mit Ausnahme des lateralen Schlüsselbeins), sämtliche Knochen der oberen und unteren Extremitäten, die Wirbel, das Sternum, das Steißbein sowie die Schädelbasis. Endochondral gebildete Knochen entstehen aus einer knorpeligen Vorstufe (Anlage) und sind bei Achondroplasie stärker betroffen als Knochen, die durch intramembranöse Ossifikation entstehen.¹² 

Die enchondrale Ossifikation in der Wachstumsfuge wird klassischerweise in fünf Phasen gegliedert:¹² 

Die zentrale Rolle von FGFR3 und CNP

Die enchondrale Ossifikation wird durch multiple Signalkaskaden koordiniert, die mit Genen, Rezeptoren und Transkriptionsfaktoren interagieren. Diese regulatorische Komplexität ermöglicht eine präzise Feinabstimmung in Abhängigkeit von Umwelteinflüssen und zeitlichen Faktoren.¹² 

FGFR3 und natriuretisches Peptid Typ C (Natriuretic Peptide Receptor Type C, CNP) sind zentrale Regulatoren des enchondralen Knochenwachstums. Die Aktivierung von FGFR3-vermittelten Signalkaskaden wirkt wachstumshemmend.^6,8 

CNP wirkt dem entgegen: In der Wachstumsfuge ist CNP ein Regulator des enchondralen Knochenwachstums. Es fördert die Chondrozytendifferenzierung, indem es den FGFR3-Signalweg hemmt.^2,6,13

Abb. 2: Reguläre physiologische Signalkaskaden, die durch FGFR3 und CNP vermittelt werden (vereinfachte Darstellung). # Auch andere Signalwege sind beteiligt, die nicht in der Grafik vermerkt sind. Mod. nach^{1–4,6,13,15–18}

Signalkaskaden im Ungleichgewicht

Die Achondroplasie ist durch eine Disbalance zwischen FGFR3‑ und CNP‑vermittelten Signalwegen gekennzeichnet, die auf eine Überaktivierung von FGFR3 mit anhaltender MAPK‑Signalübertragung zurückzuführen ist. Dadurch wird die Chondrozytendifferenzierung gehemmt – es kommt zu dysproportioniertem Kleinwuchs und weiteren klinischen Symptomen.⁶

Abb. 3: Pathophysiologie der Achondroplasie: Überaktivierung von FGFR3 führt zu einer dauerhaft überaktiven MAPK-Signalübertragung und einer Hemmung der Chondrozytendifferenzierung und damit des Knochenwachstums. # Auch andere Signalwege sind beteiligt, die nicht in der Grafik vermerkt sind. Mod. nach^{1–4,6,13,15–18}.

Epidemiologie der Achondroplasie

Weltweit sind mehr als 250.000 Menschen von Achondroplasie betroffen.^6,9 In Europa wird die pädiatrische (< 18 Jahre) Prävalenz der Achondroplasie auf 3,72 Fälle pro 100.000 Geburten geschätzt.¹⁹

In den meisten Fällen entsteht Achondroplasie durch eine spontane Mutation: Rund 80 % der Betroffenen haben Eltern ohne Achondroplasie. Ein höheres paternales Alter ist dabei mit einer erhöhten Inzidenz assoziiert: Daten aus dem Netzwerk des European Surveillance of Congenital Anomalies zeigten in einer bevölkerungsbasierten epidemiologischen Studie, dass ein väterliches Alter über 34 Jahre im Vergleich zu jüngeren Vätern mit einer signifikant erhöhten Häufigkeit von Achondroplasie beim Kind assoziiert war.^8,19

Achondroplasie betrifft mehr als das reine Knochenwachstum

Während Achondroplasie früher primär als Störung des Knochenwachstums betrachtet wurde, ist heute bekannt, dass die zugrunde liegende FGFR3-Variante in zahlreichen Geweben des Körpers exprimiert wird.⁸ Über die Skelettdysplasie hinaus kann Achondroplasie daher mit muskulären, neurologischen und kardiorespiratorischen Komplikationen einhergehen.^5,8 

Zudem ist Achondroplasie mit einer erhöhten Mortalität assoziiert und kann in einzelnen Fällen mit einer reduzierten Lebenserwartung verbunden sein.^4,11

Eine multizentrische Mortalitätsstudie aus dem Jahr 2018 liefert Hinweise darauf, dass routinemäßige Untersuchungen und präventive Maßnahmen die Sterblichkeit bei Säuglingen mit Achondroplasie senken können. In der Studie wurde ein deutlicher Rückgang der Todesfälle beobachtet – einschließlich plötzlicher, unerwarteter Todesfälle im Kleinkindalter. Eine Entwicklung, die potenziell auf eine verstärkte Früherkennung sowie frühzeitige Interventionen zurückzuführen ist.⁸

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cGMP = 3,5-Cyclic Guanosine Monophosphate (3′-5′-cyclisches Guanosinmonophosphat)
CNP = Natriuretic Peptide Receptor Type C (natriuretischer Peptidrezeptor Typ C)
EUROCAT = European Surveillance of Congenital Anomalies
FGFR3 = Fibroblast Growth Factor Receptor 3 (Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 3)
FGF = Fibroblast Growth Factor (Fibroblasten-Wachstumsfaktor)
MAPK = Mitogen-Activated Protein Kinase (mitogen-aktivierte Proteinkinase)
NPR-B = Natriuretic Peptide Receptor Type B (natriuretischer Peptidrezeptor Typ B)
STAT1 = Signal Transducer And Activator Of Transcription 1 (Signaltransduktor und Aktivator der Transkription 1)
VEGF = Vascular Endothelial Growth Factor (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) 

Diese Inhalte richten sich ausschließlich an medizinische Fachkreise.

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