Therapieoptionen 

Die Behandlung der Achondroplasie umfasst sowohl pharmakologische Therapien als auch chirurgische Interventionen. Historisch betrachtet stellte die Steigerung der Körpergröße das primäre Behandlungsziel der Achondroplasie dar, wobei Interventionen wie chirurgische Eingriffe und Wachstumshormontherapien eingesetzt wurden, um das lineare Wachstum zu verbessern.1–8 

Zu den chirurgischen Optionen zählt insbesondere die Extremitätenverlängerung. Diese führt zwar zu einer Zunahme der Körpergröße, ist jedoch ein langwieriger Prozess, der mit erheblichen Schmerzen und einer hohen Komplikationsrate assoziiert ist.1,5,9–12 Zu erwartende Komplikationen der Extremitätenverlängerung können u.a. Frakturen, Weichteilkontrakturen, Valgusdeformitäten der Knie- und Sprunggelenke, eingeschränkte Gelenkbeweglichkeit und Nervenkompressionen umfassen.5 Vor diesem Hintergrund rücken zunehmend Therapieansätze in den Fokus, die die Funktion des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors 3 (Fibroblast Growth Factor Receptor 3, FGFR3) und der mitogen-aktivierten Proteinkinase-Signalwege (Mitogen-Activated Protein Kinase, MAPK) beeinflussen oder direkt auf die Chondrozyten wirken.13 

Darüber hinaus können weitere symptombehandelnde chirurgische Interventionen eingesetzt werden, etwa bei rezidivierender Otitis media, Wirbelsäulenkomplikationen und Foramen-magnum-Stenosen.2

Die therapeutischen Optionen der Achondroplasie zielen auf verschiedene Zielstrukturen ab.

Abb. 1: Therapeutische Ansätze für Achondroplasie. Mod. nach Laederich et al., 2010.14 

CNP-Wirkstoffe: Gleichgewicht wiederherstellen 

Die Natriuretischer-Peptidrezeptor-Typ-C (Natriuretic Peptide Receptor Type C, CNP)-vermittelte Regulation des Knochenwachstums ist ein weiterer therapeutischer Ansatzpunkt für die Entwicklung neuer Arzneimittel. CNP wirkt autokrin und parakrin, ist in zahlreichen Geweben exprimiert und übernimmt vielfältige Funktionen, unter anderem in der Wachstumsfuge, in der Muskulatur und im Endothel. In der Wachstumsfuge fördert CNP die Differenzierung von Chondrozyten und reguliert auf diese Weise die enchondrale Ossifikation.15 

CNP-Wirkstoffe adressieren gezielt die Chondrozyten der Wachstumsfuge. Über die Bindung an den NPR-B-Rezeptor wird der MAPK-Signalweg gehemmt, wodurch Differenzierung und Matrixbildung der Chondrozyten gefördert werden. Auf diese Weise kann die enchondrale Ossifikation unterstützt und das Längenwachstum verbessert werden.13 

Die therapeutische CNP-Aktivierung von NPR-B kann die konstitutive FGFR3-Aktivierung bei Achondroplasie ausgleichen und das Knochenwachstum regulieren.

Abb. 2: CNP fördert die Chondrozytendifferenzierung und das Knochenwachstum durch Aktivierung von NPR-B, das einem konstitutiv aktiven MAPK-Signalweg entgegenwirkt. # Auch andere Signalwege sind beteiligt, die nicht in der Grafik vermerkt sind. Mod. nach2,13–21

FGFR3 als therapeutisches Target 

Mehrere Therapien zielen auf FGFR3 und dessen Downstream-Signalwege ab.13  

Die therapeutischen Ansätze der Achondroplasie-Behandlung mittels FGFR3 sind vielfältig und reichen von der gezielten Beeinflussung des FGFR3-Rezeptors oder des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Liganden (Fibroblast Growth Factor, FGF) über die Hemmung der Tyrosinkinaseaktivität von FGFR3 bis hin zur Antagonisierung der nachgeschalteten Signalwege von FGFR3.22

FGFR3-Inhibitoren gehören zur Wirkstoffklasse der Tyrosinkinase-Hemmer und setzen direkt an der pathologisch gesteigerten Aktivität des Rezeptors an. Durch die Hemmung der FGFR3-Phosphorylierung und der nachgeschalteten Signalwege kann der Hyperaktivität von FGFR3 entgegengewirkt und seine Aktivität wieder in Richtung eines physiologischen Niveaus reguliert werden. Damit stellen FGFR3-Inhibitoren einen potenziellen therapeutischen Ansatz bei Achondroplasie dar.13 

Präklinische Daten aus Mausmodellen sprechen dafür, dass Aptamere eine therapeutische Option bei Skeletterkrankungen darstellen. Sie zeichnen sich durch hohe Spezifität und neutralisierende Wirksamkeit, eine mittlere Molekülgröße sowie eine geringe Antigenität aus.13,22  

Als therapeutischer Ansatz kommt ein gegen FGF2 gerichtetes Aptamer in Betracht, das FGF2 hochaffin und spezifisch bindet, ohne mit anderen FGF-Familienmitgliedern oder weiteren heparinbindenden Proteinen relevant zu kreuzreagieren. Indem es die Interaktion von humanem FGF2 mit FGFR1 bis FGFR4 hemmt, kann es die nachgeschaltete Regulation von FGFR3 beeinflussen.13,22 

Lösliche Rezeptoren entfalten ihre biologische Wirkung über Mechanismen, die durch ihre Interaktion mit Liganden und membrangebundenen Rezeptoren bestimmt werden; erste therapeutische Anwendungen fanden sie in der Onkologie.13  

Präklinische Daten aus Mausmodellen stützen die Hypothese, dass die Verhinderung der FGF-Bindung an den Rezeptor das Knochenwachstum fördern kann. Vor diesem Hintergrund wurde eine lösliche Form von FGFR3 als Köderrezeptor entwickelt, die die Bindung von FGF an mutiertes FGFR3 verhindert. In transgenen Mäusen führte die Behandlung zu einer Wiederherstellung der gestörten Reifung der Wachstumsfuge und zu einer Verbesserung des Knochenwachstums. Diese Befunde sprechen dafür, dass die FGFR3-Genvariante für ihre Aktivierung auf die Bindung von FGF angewiesen ist.13 

Der Wirkmechanismus von FGFR3-Antikörpern beruht auf der Bindung an die extrazelluläre Domäne des FGFR3-Rezeptors. Dadurch wird die Ligandenbindung blockiert, die Interaktion mit Co-Rezeptoren gestört und die Dimerisierung des Rezeptors gehemmt.22 

FGFR3-Antikörper wurden bereits für die Behandlung des Blasenkarzinoms entwickelt. Perspektivisch könnten FGFR3-spezifische monoklonale Antikörper auch für die Achondroplasie-Behandlung eine therapeutische Option darstellen.22 

Wachstumshormontherapie bei Achondroplasie 

Somatropin ist ein anaboles Hormon, das an der Proteinsynthese, der Zellproliferation und der Regulierung des Kohlenhydratstoffwechsels beteiligt ist, was letztlich das Wachstum von Organen und Röhrenknochen sowie eine Gewichtszunahme bewirkt.13

Die Evidenz zur Wachstumshormontherapie bei Achondroplasie ist insgesamt uneinheitlich. Zwar kann es insbesondere in den ersten 24 Behandlungsmonaten zu einer erhöhten Wachstumsgeschwindigkeit kommen, ein relevanter langfristiger Größengewinn und ein klarer Einfluss auf Körperproportionen sind jedoch nicht eindeutig belegt. 2

Da die endogenen Spiegel von Wachstumshormon und verwandten Wachstumsfaktoren bei Kindern mit Achondroplasie in der Regel im Normbereich liegen, ist der langfristige Nutzen der Therapie begrenzt. Hinzu kommt der nachlassende Effekt im Therapieverlauf.2 

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Diagnostik

cGMP = 3,5-Cyclic Guanosine Monophosphate (3'-5'-zyklisches Guanosinmonophosphat)
CNP = Natriuretic Peptide Receptor Type C (natriuretischer Peptidrezeptor Typ C) 
ERK = Extracellular Signal-Regulated Kinase (extrazelluläre signalregulierte Kinase) 
FGF = Fibroblast Growth Factor (Fibroblasten-Wachstumsfaktor) 
FGF2 = Fibroblast Growth Factor 2 (Fibroblasten-Wachstumsfaktor 2) 
FGFR1 = Fibroblast Growth Factor Receptor 1 (Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 1)  
FGFR2 = Fibroblast Growth Factor Receptor 2 (Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 2) 
FGFR3 = Fibroblast Growth Factor Receptor 3 (Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 3)  
FGFR4 = Fibroblast Growth Factor Receptor 4 (Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 4) 
GRB2 = Growth Factor Receptor-Bound protein 2 (Wachstumsfaktor-Rezeptor-gebundenes Protein 2) 
MAPK = Mitogen-Activated Protein Kinase (mitogen-aktivierte Proteinkinase) 
MEK = Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase (mitogen-aktivierte Proteinkinase-Kinase) 
NPR-B = Natriuretic Peptide Receptor Type B (natriuretischer Peptidrezeptor Typ B) 
RAF = Rapidly Accelerated Fibrosarcoma Protein (schnell wachsendes Fibrosarkom-Protein) 
RAS = Rat Sarcoma Virus Protein (Rattensarkomvirus-Protein) 
STAT1 = Signal Transducer And Activator Of Transcription 1 (Signaltransduktor und Aktivator der Transkription 1) 

  1. Pauli RM. Achondroplasia: a comprehensive clinical review. Orphanet J Rare Dis. 2019; 14(1):1. doi: 10.1186/s13023-018-0972-6. Verfügbar unter: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6318916/ 
  2. Savarirayan R et al. International consensus statement on the diagnosis, multidisciplinary management and lifelong care of individuals with achondroplasia. Nat Rev Endocrinol. 2022; 18(3):173–189. doi: 10.1038/s41574-021-00595-x. Verfügbar unter: https://www.nature.com/articles/s41574-021-00595-x#citeas 
  3. Cormier-Daire V et al. The first European consensus on principles of management for achondroplasia. Orphanet J Rare Dis. 2021; 16(1):333. doi: 10.1186/s13023-021-01971-6. Verfügbar unter: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8325831/pdf/13023_2021_Article_1971.pdf 
  4. McGraw SA et al. Treatment goals for achondroplasia: a qualitative study with parents and adults. Adv Ther. 2022; 39(7):3378–3391. doi: 10.1007/s12325-022-02190-6. Verfügbar unter: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35672555/ 
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